Historia instytucji rozpoczyna się w 1981 roku, gdy ówczesne władze PRL podjęły decyzję, by odbudowywany Zamek Ujazdowski przeznaczyć na cele sztuki współczesnej. Choć działalność programowa ruszyła w 1988 roku, dynamiczny rozwój zaczął się dopiero wraz z transformacją ustrojową, kiedy to (15 stycznia 1990) dyrektorem został Wojciech Krukowski. Najważniejszą w jego projekcie programu nowej instytucji ideą miał być intermedialny program, zmierzający do uchwycenia przemian sztuk wizualnych w powiązaniu z innymi dziedzinami twórczości: teatrem, muzyką, filmem i literaturą. Powstała pierwsza w Polsce instytucja tak wyraźnie koncentrująca się na sztuce współczesnej. W odróżnieniu od muzeów, Centrum Sztuki Współczesnej Zamek Ujazdowski często podejmowało się współpracy przy realizacji nowych prac artystów, którzy nie byliby w stanie zrobić tego we własnym zakresie. W latach 90. stworzyło nie tylko wyjątkowo korzystne warunki dla rozwoju i promocji sztuki krytycznej, ale także wielu innych ważnych nurtów sztuki współczesnej. Regularnie prezentowało najwybitniejszych artystów zagranicznych i polskich, stale powiększało swoją kolekcję dzieł sztuki współczesnej i wydawało pismo „Obieg”, aktywizujące środowisko artystyczne. W rezultacie przy aktywnym udziale Centrum Sztuki Współczesnej Zamek Ujazdowski dokonał się swoisty awans społeczny współczesnej sztuki. Z dziedziny niszowej stała się na tyle intrygująca i atrakcyjna, że już w drugiej połowie lat 90. zaczęła pojawiać się w programie także innych instytucji. Po 2000 roku Centrum zaczęło wprowadzać nowe formaty. Jednym z nich był nowatorski na skalę kraju program rezydencji artystycznych. Szeroko dyskutowane były spektakularne realizacje w przestrzeni miejskiej, z których najsłynniejsza to sztuczna palma Joanny Rajkowskiej na rondzie de Gaulle’a w Warszawie. Wyjątkowy charakter miał także blisko dwuletni sezon polskiej sztuki współczesnej W samym centrum uwagi, na podstawie którego opublikowano książkę Nowe zjawiska w sztuce polskiej po 2000, podsumowującą ówczesny inwencyjny boom sztuki w Polsce. 31 marca 2010 Wojciech Krukowski odszedł z funkcji dyrektora instytucji. Jego następcą został we wrześniu 2010 roku Fabio Cavallucci. Za jego kadencji miało miejsce wiele wystaw problemowych oscylujących wokół pojęcia przyszłości, m.in. Przyszłość nie jest tym, czym była, Laboratorium przyszłości, Slow Future, a także rozbudowane wystawy przeglądowe: Divercity. Learning from Istanbul, Ukrainian News, British British Polish Polish. Sztuka krańców Europy. Od 1 października 2014 dyrektorem jest Małgorzata Ludwisiak. Nową strategię programową wyznacza dynamika współczesnych procesów globalizacji sztuki, a także – jako rozwinięcie zagadnień podjętych w latach 90. – zjawiska transmedialności i zwrot performatywny. Nowo utworzone działy Sztuk Performatywnych i Projektów Społecznych eksperymentują z niekonwencjonalnymi formatami prezentacji sztuki i starają się ją włączać w aktualne dyskusje i działania społeczne. W Zamku Ujazdowskim odbywa się blisko 1500 wydarzeń rocznie. Wychodzi tutaj także internetowy kwartalnik „Obieg”, od czerwca 2016 w nowej formule. U–jazdowski w większym zakresie udostępnia też teraz gromadzone od początku swojego istnienia materiały archiwalne dotyczące historii instytucji i dokumentujące sztukę współczesną w Polsce. Zdigitalizowane już zasoby prezentowane będą wkrótce na portalu internetowym. Jednocześnie na przełomie 2018 i 2019 w piwnicach zamkowych zostanie otwarty magazyn Międzynarodowej Kolekcji Sztuki Współczesnej, spinając historię z teraźniejszością i przyszłością instytucji. Bilety i wejściówki do Centrum Sztuki Współczesnej Zamek Ujazdowski w najlepszych cenach kupić można za pomocą portalu www.kicket.com (dawne eWejściówki.pl).