W 1999 roku ukończył psychologię na Wydziale Filozofii Uniwersytetu Jagiellońskiego i podjął studia aktorskie w krakowskiej PWST. Dyplom uzyskał w 2003 roku. Już w szkole średniej rozwijał swój talent kabaretowy. Był założycielem i członkiem kabaretu „Po żarcie”, który w 1997 roku zdobył I miejsce na przeglądzie kabaretów PAKA. W latach 2004-2008 był związany z Teatrem Dramatycznym w Warszawie. U Krzysztofa Warlikowskiego po raz pierwszy zagrał w „Aniołach w Ameryce” w 2007 roku. Od 2008 roku jest członkiem Nowego Teatru. W filmie zadebiutował jako nastolatek w „Dekalogu” X Krzysztofa Kieślowskiego. Potem zasłynął głównie z ról komediowych w obrazach „Fuks”, „Chłopaki nie płaczą”, „Testosteron”. Dwukrotnie był nominowany do nagrody „Orzeł” za role w filmie „Przedwiośnie” i „33 sceny z życia”. Za ten ostatni film otrzymał nagrodę im. Zbyszka Cybulskiego. Rok 2012 przyniósł dwie wybitne kreacje aktora w „Obławie” i „Pokłosiu”. Aktor chętnie udziela głosu postaciom w filmach animowanych, podkładał polski dubbing w wielu filmach dla dzieci. Maciej Stuhr otrzymał tytuł „osobowości telewizyjnej” w 2011 roku. Jest bardzo cenionym konferansjerem. Prowadził wiele imprez, gali, festiwali, w tym rozdanie Nagród Polskiej Akademii Filmowej i FPFF w Gdyni. W 2006 prowadził wraz z z Sophie Marceau galę wręczenia Europejskich Nagród Filmowych w Warszawie. Został także uhonorowany tytułem Mistrza Mowy Polskiej oraz utytułowany mianem Honorowego Ambasadora Polszczyzny.